Domènech i Montaner planteja un edifici modernista sense precedents, amb capacitat per a 1.000 malalts. Per fer-ho, l’arquitecte pren com a referència hospitals com el Johns Hopkins de Baltimore, l’Am Urban de Berlín, el Lariboisière de París, el Stuivenberggasthuis d’Anvers o l’Institut Pere Mata, l’hospital psiquiàtric de Reus obra del mateix Domènech i Montaner. A partir d’aquí elabora un projecte de construcció en uns terrenys a 2.200 metres al nord de Barcelona, fora dels límits de l’Eixample.
Seguint les instruccions de Pau Gil, la proposta respon a les idees higienistes del moment, amb un hospital organitzat en pavellons independents, orientats en direcció oest-est per garantir una bona isolació, envoltats de jardins i espais oberts, i connectats per galeries subterrànies. Tota la superfície s’articula al voltant de dues avingudes diagonals que formen quatre quadrants: nord per a infecciosos, sud per a no infecciosos, est per a homes i oest per a dones. En el punt on es creuen les dues avingudes principals s’aixeca el Pavelló Central, per acollir el convent, la cuina i la farmàcia.
El 16 de gener de 1930, 28 anys després de l’inici de la seva construcció, el rei Alfons XIII inaugura l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Esdevé tot un referent, no només per la seva activitat mèdica, sinó també per la qualitat arquitectònica i la bellesa dels elements decoratius, com ara el conjunt de setze mosaics que repassen la història de l’hospital o l’escultura dedicada a Pau Gil, que presideix l’escala principal que dona accés al recinte.
