Domènech i Montaner plantea un edificio modernista sin precedentes, con capacidad para mil enfermos. Para ello, el arquitecto toma como referencia hospitales como el Johns Hopkins de Baltimore, el Am Urban de Berlín, el Lariboisière de París, el Stuivenberggasthuis de Amberes o el Instituto Pere Mata, el hospital psiquiátrico de Reus, obra del propio Domènech i Montaner. A partir de ahí, elabora un proyecto de construcción en unos terrenos situados a unos 2.200 metros al norte de Barcelona, fuera de los límites del Eixample.
Siguiendo las instrucciones de Pau Gil, la propuesta responde a las ideas higienistas del momento, con un hospital organizado en pabellones independientes, orientados en dirección oeste-este para garantizar una buena insolación, rodeados de jardines y espacios abiertos, y conectados por galerías subterráneas. Toda la superficie se articula en torno a sus dos avenidas diagonales que forman cuatro cuadrantes: norte para infecciosos, sur para no infecciosos, este para hombres y oeste para mujeres. En el punto donde se cruzan las dos avenidas principales se levanta el pabellón central, para acoger el convento, la cocina y la farmacia.
El 16 de enero de 1930, 28 años después de iniciarse su construcción, el rey Alfonso XIII inaugura el Hospital de la Santa Creu y de Sant Pau. Se convierte en todo un referente, no solo por su actividad médica, sino también por la calidad arquitectónica y la belleza de los elementos decorativos, como son el conjunto de dieciséis mosaicos que repasan la historia del hospital o la escultura dedicada a Pau Gil, que preside la escalera principal que da acceso al recinto.
